Жизель Бундхен өзінің мансабын 14 жасында Elite Model модельдік агенттігінің өкілі оны Сан-Паулудағы McDonald’s дүкенінде көріп, өзін сән индустриясында сынап көруді ұсынған кезде бастады. Жизель 1996 жылы Нью-Йорк сән апталығында модель ретінде дебют жасады. Келесі жылы ол Сан-Паулудан Нью-Йоркке көшті, онда оны көп ұзамай байқап, дизайнер Александр Маккуиннің шоуына қатысуға таңдады. Бундхеннің подиумдағы сенімді жүрісі оны басқа модельдерден ерекшелендірді. Жизельдің мансабы 1998 жылы Британдық Vogue журналының мұқабасында пайда болған кезде басталды, бұл героиннің сәнді дәуірінің аяқталуын және әйелдік және сексуалды көрініске қайта оралуды белгіледі.
Жизель Dolce & Gabbana, Versace, Valentino, Louis Vuitton, Armani, Christian Dior, Yves Saint Laurent, Céline компанияларымен жұмыс істеді және 2000 жылы Victoria’s Secret-пен 25 миллион долларлық келісімшартқа қол қойды. 2004 жылы Бундхен Forbes журналының нұсқасы бойынша ең жоғары жалақы алатын модель болды. Модельдік мансабымен қатар, Жизель «Нью-Йорк такси» (Такси, 2004) және «Шайтан Прада киеді» («Шайтан Прада киеді», 2006) фильмдерінде басты рөлді сомдап, актерлік саладағы алғашқы қадамдарын жасады. Соңғысында оның серіктестері Мерил Стрип (Мерил Стрип) және Энн Хэтэуэй (Энн Хэтэуэй) болды.
2011 жылы атақты бразилиялық модель өзінің жеке моделін шығарды.