1998 жылы «The 70s Show» телехикаясының түсірілімі басталды. Қызықты факт: кастинг кезінде рөлдерге үміткерлерге жас шектеулері қойылды — олар кемінде 18 жаста болуы керек еді. Ал он төрт жасар Мила шынымен қанша жаста деген сұраққа жауап беруден жалтаруға мәжбүр болды. Ол жақында туған күні болатынын айтты, бірақ қайсысы екенін нақтыламады. Режиссер жас актрисаның талантына таң қалды және оның жасы туралы алдауға қарамастан, Миланы рөлге қабылдады. 1998-2006 жылдар аралығында жас актриса бұл ситуациялық комедияның 200 сериясында (барлық 8 маусымда) ойнады. Миланың дауысы көрермендер мен жанкүйерлерге ол Мег Гриффинді дыбыстаған Family Guy анимациялық сериясынан белгілі.
2000 жылы Сет МакФарлейн Кунисті осы мультфильм кейіпкеріне дауыс беруге шақырды, бірақ Мила сөздерді үлгілерге қарағанда баяу айтуы керек. Бұл мультфильмдегі жұмыс актрисаға 2007 жылы Энни сыйлығына номинация әкелді. Family Guy-тен басқа, Кунис аттас бейне ойынының кейіпкерін айтып, өз дауысын Мегке берді, толық метражды мультфильм Стюи Гриффин: Айтылмаған әңгімені айтты. Фильмдегі дебюті 2001 жылы Мила басты рөлде актриса Кирстен Данстпен жұптаған «Махаббат вирусы» фильмінде ойнаған кезде өтті. Бұл фильмде Кунис басты кейіпкердің дос қызын ойнады. Бір жылдан кейін Мила «Американдық психо» триллеріндегі алғашқы басты рөлін алды, онда ол Уильям Шатнермен бірге ойнады. 2007 жылы актриса «Кемп» және «Макаллистермен жүгіру» екі фильмінде жұмыс істеді, бұл жолы Джон Хедер түсірілім серіктесі болды.
Бірақ актрисаның нағыз жетістігін «Ұшу кезінде» фильмі әкелді. Таспаның продюсері Джадд Апатоу жас актрисаны өзінің тағы бір киножобасының «Нокута» деп аталатын кастингінде байқады. «Ұшу кезінде» сыншылардың оң пікірлерімен ерекшеленді, Мила Кунистің қойылымы да жоғары бағаланды, ал кассалық түсімдер бүкіл әлем бойынша жүз миллионнан астам долларды құрады, бұл фильмнің отыз миллион бюджетін өтеген. 2008 жылы 17 қазанда «Макс Пэйн» атты аттас культтік ойынның кинобейімделуі шықты. Мила жалдамалы өлтіруші Мона Сакс рөлін орындаушы болды.
Бұл фильм коммерциялық тұрғыдан өте сәтті болды, бірақ Кунистің актерлік шеберлігі туралы теріс сөйлейтін және тіпті оның бұл рөлге өте жарамсыз екендігі туралы пікірлерін білдірген сыншылар болды. Дегенмен, бұл рөл үшін актриса Teen Choice сыйлығына ұсынылды. Келесі жылы Миланың актерлік шеберлігін жоғары бағалаған Майк Джадждың «Үзінді» фильмі шығады. 2010 жылдың басы «Эли кітабы» экшн-фильмінің шығуымен есте қалды, бұл фильмде Мила басты рөлді сомдады, ал атақты актерлер Гарри Олдман мен Дензел Вашингтон түсірілімге серіктес болды. Сол жылы актриса өте сәтті шыққан «Ақылсыз күн» фильмінде кішкентай рөл атқарды.
2010 жылдың соңында прокатта Даррен Аронофскийдің «Қара аққу» фильмі пайда болды. Сюжет балерина Лилли мен Нина арасындағы бақталастықты ашады. Мила Лилли рөлін сомдап, түсірілімге дайындық кезінде күніне төрт сағат балетпен айналысып, қатаң диета ұстанған. Фильмдегі рөлі актрисаға бірнеше марапаттар әкелді, соның ішінде американдық «Сатурн» киносыйлығы және «Екінші пландағы үздік рөл» номинациясында Scream Awards.
«Қара аққу» «Оскар» сыйлығының 5 номинациясын алды. 2011 жылдың жазында Джастин Тимберлейк түсірілім серіктесі болған «Бенефистері бар достар» фильмінің премьерасы өтті. Мила Диснейдің «Ұлы және Құдіретті Оз» фильмінде (2013 жылға жоспарланған) басты рөлде Джеймс Франкомен бірге ойнайтыны белгілі болды. Актриса зұлым сиқыршы Теодораның рөлін сомдайды.