Жизель Бундхен начала карьеру в возрасте 14 лет, когда представитель модельного агентства Elite Model увидел ее в «Макдоналдс» в городе Сан-Паулу и предложил попробовать себя в индустрии моды. В качестве модели Жизель дебютировала на нью-йоркской Неделе моды в 1996 году. Уже на следующий год она перебралась из Сан-Паулу в Нью-Йорк, где вскоре ее заметил и выбрал для участия в показе дизайнер Александр МакКуин (Alexander McQueen). Уверенная походка Бундхен по подиуму выделяла ее среди других моделей. Карьера Жизель начала набирать обороты в 1998, когда она появилась на обложке британского Vogue, ознаменовавшей конец эпохи «героинового шика» и возвращение к более женственным и сексуальным образам.
Жизель работала с Dolce & Gabbana, Versace, Valentino, Louis Vuitton, Armani, Сhristian Dior, Yves Saint Laurent, Céline и уже в 2000 году подписала контракт на 25 миллионов долларов с Victoria’s Secret. В 2004 Бундхен стала самой высокооплачиваемой моделью по версии журнала Forbes. Параллельно с модельной карьерой Жизель делала первые шаги на актерском поприще, снявшись в фильмах «Нью-Йоркское такси» (Taxi, 2004) и «Дьявол носит Prada» (The Devil Wears Prada, 2006). В последнем ее партнершами стали Мэрил Стрип (Meryl Streep) и Энн Хэттэуэй (Anne Hathaway).
В 2011 году знаменитая бразильская модель запустила собственную .