Первую роль Меган получила в ленте «Солнечные каникулы», произошло это в 2001 году. Фокс сыграла Бриану Уоллс, красотку с испорченным характером, соперничающую с Алекс Стюарт (Эшли Олсен). В течение последующих лет Меган появилась в эпизодической роли в проекте «Плохие парни 2», затем в картине «Все лучшее в тебе». В 2004 году актриса сыграла второстепенную роль в ленте «Звезда сцены», и до 2006 года снималась в комедийном телесериале «Королева экрана» в роли Сидни Шадовски. Меган стала популярной в 2007 году после выхода в прокат зрелищного фильма «Трансформеры». Роль главной героини (Микаэлы Бэйнс) принесла актрисе номинацию MTV Movie «Прорыв года» и три номинации Teen Choice Awards. Меган заключила контракт на участие в съемках следующих двух частей картины. Летом 2007 года актриса снималась в кинокартине «Как потерять друзей и заставить всех тебя ненавидеть», премьера состоялась в октябре 2008 года. Ожидаемого успеха фильм не принес и провалился в прокате.
В 2009 году с участием актрисы выходит два фильма: блокбастер и . Сценарий к последнему написал оскароносный Диабло Коди. Меган исполнила роль девушки, разумом которой управляет демон. Весной 2010 года стало известно, что создатели картины «Трансформеры» больше не желают работать с актрисой. Меган частый гость на обложках самых разных глянцевых изданий. Неоднократно ее фотографии украшали журнал Maxim, Esquire, Elle и других.
В 2008 году по результатам проведенного голосования читатели FHM признали актрису самой сексуальной женщиной мира. В 2010 году Фокс стала лицом косметической коллекции весна/лето от и осенне-зимней коллекции. В 2010 году вышла картина « », где Меган исполнила роль Лейлы. «Джона Хекс» получил звание «худший фильм года» и его выход в прокат был отменен из-за крайне негативной оценки критиками. Второй неудачный проект 2010 года, в котором приняли участие Меган Фокс и Микки Рурк, — . После премьерного показа в Торонто критики настолько категорично отозвались об этом фильме, что его выход в прокат был отменен. В 2009 году актриса подписала контракты на участие в двух фильмах, показ которых запланирован на 2011 год, — «Фантом» и «Пересечение». В обоих проектах Меган исполнит главные роли.