1999 жылдан бастап актриса анағұрлым көрнекті рөлдерде — «Қыз, үзілген» психологиялық драмасында және президенттің қызы 2006 жылға дейін ойнайтын «Батыс қанат» телехикаясында ойнады. 2003 жылы Мосс үш фильмде ойнады, оның ішінде «Тың» жобасында басты рөлді сомдады, ол үшін актриса Independent Spirit сыйлығына ұсынылды. 23 жасында Элизабет әртүрлі теле және кино жобаларында ойнады, 2007 жылға дейін ол «Нөл күні» фильмінде, «Инвазия» ғылыми-фантастикалық сериалдарында, «Заң және тәртіп» сериалдарында және басқаларында пайда болды. 2007 жылдың жазының ортасынан бастап актриса оған бұрын-соңды болмаған табыс пен мыңдаған жанкүйерлер әкелген Пегги Олсонның (Mad Men телехикаясы) рөлін орындаушы болды. Актриса екі рет, 2009 және 2011 жылдары «Драмалық сериалдағы үздік басты актриса» үшін «Эмми» сыйлығына, 2010 және 2011 жылдары «Алтын глобусқа» бір номинация бойынша ұсынылды. 2008 жылдың күзінде Мосс Бродвей театрындағы Get Moved Карен ретінде дебют жасады. Сол жылы ол «Мансарда» қорқынышты фильмінде және келесі жылы Джеки Дрейк Джессика Паркер және Хью Грантпен бірге «Жүгірген Моргандар» мелодрамасында ойнады.
2011 жылдың қаңтарында Мосс West End театрында дебют жасады, онда ол Кира Найтлимен бірге «Балалар сағаты» фильмінде ойнады.